PRESENTACIÓN.
Presentación 8 mg caja por 30 tabletas. Registro sanitario: INVIMA 2020M-0015625-R1
FARMACODINAMIA
La silodosina es altamente selectiva para los receptores adrenérgicos α1A, que están fundamentalmente localizados en la próstata humana, la base de la vejiga, el cuello de la vejiga, la cápsula prostática y la uretra prostática. El bloqueo de estos receptores adrenérgicos α1A causa una relajación del músculo liso de estos tejidos, por lo que reduce la resistencia en la región de salida de la vejiga sin afectar a la contractilidad del músculo liso detrusor. Esto genera una mejoría de los síntomas de almacenamiento (irritativos) y de vaciado (obstructivos), (síntomas del tracto urinario inferior: STUI) que se asocian con la hiperplasia benigna de próstata. La silodosina presenta una afinidad sustancialmente menor por los receptores adrenérgicos α1B, que están fundamentalmente localizados en el sistema cardiovascular. Se ha demostrado in vitro que el cociente de unión α1A:α1B de la silodosina (162:1) es extremadamente alto frente a otros alfabloqueadores por el subtipo α1A. La uroselectividad de silodosina a los receptores α1A frente a α1B es 38 veces superior a la de tamsulosina, por lo que apenas tiene efectos sobre la presión arterial. La silodosina presenta un alto perfil de seguridad en pacientes afectados de insuficiencia cardíaca y/o tratados con diversos fármacos antihipertensivos (inhibidores de la enzima de convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, betabloqueantes, antagonistas del calcio y diuréticos) FARMACODINAMIA EN POBLACIONES ESPECIALES Pacientes de edad avanzada La exposición a la silodosina y sus metabolitos principales no cambia significativamente con la edad, ni siquiera en pacientes mayores de 75 años. Población pediátrica La silodosina no se ha evaluado en pacientes de edad inferior a 18 años. Insuficiencia hepática En un ensayo de dosis única, la farmacocinética de la silodosina no presentó alteraciones en nueve pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuaciones de Child-Pugh de 7 a 9) en comparación con nueve voluntarios sanos. Los resultados de este ensayo deben interpretarse con precaución, dado que los pacientes involucrados presentaban valores bioquímicos normales, indicativos de una función metabólica normal, y se clasificaron como afectados por una insuficiencia hepática moderada debido a la presencia de ascitis y encefalopatía hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de la silodosina en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal En un ensayo de dosis única, la exposición a la silodosina (libre) en pacientes con insuficiencia renal leve (n=8) y moderada (n=8) dio lugar, en promedio, a un aumento de la Cmax (1,6 veces mayor) y del AUC (1,7 veces mayor) en comparación con los individuos que presentaban una función renal normal (n=8). En los pacientes con insuficiencia renal grave (n=5), el aumento de la exposición fue de una magnitud 2,2 veces mayor para la Cmax y 3,7 veces mayor para el AUC. La exposición a los metabolitos principales, el glucurónido de silodosina y el KMD-3293, también aumentó. La monitorización de las concentraciones plasmáticas en un ensayo clínico de fase III mostró que los niveles de silodosina total tras 4 semanas de tratamiento no habían cambiado en los pacientes con insuficiencia leve (n=70) en comparación con los pacientes con función renal normal (n=155), mientras que los niveles aumentaron al doble, como promedio, en los pacientes con insuficiencia moderada (n=7). Una revisión de los datos de seguridad de los pacientes involucrados en todos los ensayos clínicos no indica que la insuficiencia renal leve (n=487) plantee un riesgo de seguridad adicional durante el tratamiento con silodosina (como, por ejemplo, un aumento de los mareos o la hipotensión ortostática) en comparación con los pacientes con función renal normal (n=955). Por lo tanto, no es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve. Debido a que la experiencia de la que se dispone en pacientes con insuficiencia renal moderada (n=35) es limitada, se recomienda una dosis de inicio más baja, de 4 mg. No se recomienda la administración de Silotrif en los pacientes con insuficiencia renal grave.
FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética de la silodosina y sus metabolitos principales se ha evaluado en individuos adultos de sexo masculino con y sin HBP tras la administración única y/o múltiple de dosis comprendidas entre 0,1 mg y 48 mg al día. La farmacocinética de la silodosina es lineal a lo largo de todo este intervalo de dosis. En el plasma humano se identificaron dos metabolitos principales de silodosina (superiores a 10% de exposición sistémica de fármaco original en estado estacionario) y designados KMD-3213G y KMD-3293. El conjugado glucurónido de silodosina, KMD-3213G, que no se detecta en el plasma animal, tenía 1/8 veces la afinidad de silodosina humana para α1-AR. En los animales, este metabolito humano tenía 1/4.5 veces la afinidad por α1Asubtipo-AR en ratas, unos 1/2 del efecto inhibidor sobre la contracción inducida por noradrenalina en la próstata aislado en ratas, y no mayor que 1/10 de la transferibilidad a la próstata de silodosina. Fue detectado KMD-3293, el otro metabolito principal de silodosina en los seres humanos, en plasma animal y tenía 1/42 veces la afinidad de silodosina para el subtipo 1Aα-AR en los seres humanos. La exposición a su principal metabolito en plasma, el glucurónido de silodosina (KMD-3213G), en el estado estacionario es unas 3 veces mayor que la de la sustancia parental. La silodosina y su glucurónido alcanzan el estado estacionario tras 3 y 5 días de tratamiento, respectivamente. Absorción: La silodosina administrada por vía oral se absorbe bien y su absorción es proporcional a la dosis, rápidamente. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 32%. Un estudio in vitro con células Caco-2 mostró que la silodosina es un sustrato de la glicoproteína P. Los alimentos reducen la Cmax alrededor de un 30%, aumentan el Tmax aproximadamente 1 hora y tienen poco efecto sobre el AUC. En individuos sanos de sexo masculino, de edades comprendidas en el intervalo objetivo (n=16, edad media: 55±8 años), se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos tras la administración oral una vez al día de 8 mg inmediatamente después del desayuno durante 7 días: Cmax 87±51 ng/ml (DE), tmax 2,5 horas (intervalo: 1,0-3,0), AUC 373.4 ng • h/ml. Distribución: La silodosina tiene un volumen de distribución de 0,81 l/kg (49,5 L) y está unida en un 96,6% a proteínas plasmáticas. No se distribuye en células sanguíneas. La unión a proteínas del glucurónido de silodosina es del 91% (3). Biodisponibilidad: ~ 32%; biodisponibilidad no se altera si el contenido de la cápsula rociada sobre una cucharada de puré de manzana y administrados. Biotransformación: La silodosina se metaboliza extensivamente a través de vías de glucuronidación (UGT2B7), alcohol y aldehído deshidrogenasas y oxidación, principalmente CYP3A4. El principal metabolito en plasma, el conjugado glucurónido de silodosina (KMD-3213G), que ha mostrado ser activo in vitro, tiene una semivida prolongada (aproximadamente 24 horas) y alcanza concentraciones plasmáticas aproximadamente cuatro veces más altas que las de la silodosina. Los datos in vitro indican que la silodosina carece de potencial para inhibir o inducir los sistemas enzimáticos del citocromo P450. Eliminación: Tras la administración oral de silodosina marcada con 14C, la recuperación de la radiactividad al cabo de 7 días fue de aproximadamente el 33,5% en la orina y el 54,9% en las heces. La silodosina: ~ 13 horas (media); KMD-3213G: ~ 24 horas. El aclaramiento corporal de la silodosina fue de alrededor de 0,28 l/h/kg. La silodosina se excreta principalmente en forma de metabolitos; en la orina se recuperan cantidades muy pequeñas de fármaco sin modificar. La semivida terminal del fármaco parental y de su glucurónido es de aproximadamente 11 y 18 horas, respectivamente.
INDICACIONES
Está indicada la silodosina para el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) en varones adultos.
DOSIFICACIÓN
La dosis recomendada es una cápsula de Silotrif 8 mg al día. Poblaciones especiales: Para poblaciones especiales de pacientes, se recomienda una cápsula de Silotrif 4 mg al día. • Pacientes de edad avanzada No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. • Insuficiencia renal. No es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (CLCR ≥50 a ≤80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCR ≥30 a <50 ml/min), se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día, que puede aumentarse a 8 mg una vez al día tras una semana de tratamiento, dependiendo de la respuesta individual del paciente. No se recomienda el uso de este medicamento en los pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR <30 ml/min). • Insuficiencia hepática No es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. Dado que no se dispone de datos, no se recomienda el uso de este medicamento en los pacientes con insuficiencia hepática grave. • Población pediátrica No existe una recomendación de uso específica para Silotrif en la población pediátrica para la indicación.
CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). • Insuficiencia hepática grave (child-pugh de 10 o más). • La administración conjunta con inhibidores potentes de cyp3a4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, ritonavir). PRECAUCIONES - Antes de iniciar el tratamiento con silodosina, en todos los pacientes con diagnóstico de HPB se debe descartar carcinoma de la próstata. - embarazo: categoría b. No indicado para su uso en mujeres. - lactancia: desconocido. No está indicado el uso de silodosina en mujeres. - niños: la seguridad y eficacia no se ha establecido. - ancianos: el riesgo de hipotensión ortostática puede ser aumentado. - función renal: las concentraciones en plasma fueron aproximadamente 3 veces mayores y la vida media se prolongó 2 veces en individuos con insuficiencia renal moderada. Utilizar con precaución y en dosis reducidas en pacientes con insuficiencia renal moderada. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min). - función hepática: está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. - otros: muy ocasionalmente puede aparecer deterioro cognitivo y motor, síndrome del iris fláccido intraoperatorio durante la cirugía de catarata en pacientes que reciben tratamiento o previamente tratados con alfa-1 bloqueantes. - hipotensión ortostática: hipotensión postural, con o sin síntomas, puede ocurrir al inicio del tratamiento. - cáncer de próstata: descartar antes de comenzar la terapia. Contiene tartrazina que puede producir reacciones alérgicas, tipo angioedema, asma, urticaria y shock anafiláctico. Síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS): Se ha observado un IFIS (una variante del síndrome de la pupila pequeña) durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes con tratamiento de bloqueantes α1 o previamente tratados con dichos bloqueantes. Esto puede llevar a un aumento de las complicaciones del procedimiento terapéutico durante la operación. No se recomienda iniciar un tratamiento con silodosina en los pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas. Se ha recomendado interrumpir el tratamiento con bloqueantes α1 1-2 semanas antes de la cirugía de cataratas, pero no se han establecido aún los beneficios y la duración de la interrupción del tratamiento antes de dichas intervenciones. En el transcurso de la evaluación preoperatoria, los cirujanos oculares y los equipos oftalmológicos deben tener en cuenta si los pacientes programados para cirugía de cataratas están recibiendo o han recibido tratamiento con silodosina, con el fin de garantizar que se adopten las medidas adecuadas para abordar un posible IFIS durante la cirugía. Efectos ortostáticos La incidencia de efectos ortostáticos con silodosina es muy baja. No obstante, puede producirse una disminución de la presión arterial en algunos pacientes, situación que en casos raros lleva a un síncope. Ante la aparición de los primeros signos de hipotensión ortostática (como, por ejemplo, mareo postural), el paciente debe sentarse o acostarse hasta que los síntomas desaparezcan. No se recomienda el tratamiento con silodosina en los pacientes con hipotensión ortostática. Insuficiencia renal No se recomienda el uso de silodosina en los pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR <30 ml/min). Utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada; ajuste de la dosis recomendada. Contraindicado en pacientes con insuficiencia grave (CrCl <30 ml / minuto). Insuficiencia hepática Dado que no se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso de silodosina en dichos pacientes. Utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática; contraindicado con deterioro severo; no se ha estudiado. Carcinoma de próstata Dado que la HBP y el carcinoma de próstata pueden cursar con los mismos síntomas y coexistir, antes de comenzar el tratamiento con silodosina debe examinarse a los pacientes con sospecha de HBP a fin de descartar la presencia de un carcinoma de próstata. Antes del tratamiento y en intervalos periódicos a partir de entonces, es preciso realizar una exploración mediante tacto rectal y, cuando sea necesario, una determinación del antígeno prostático específico (PSA). El tratamiento con silodosina lleva a una disminución de la cantidad de semen expulsado durante el orgasmo, lo que puede afectar temporalmente a la fertilidad masculina. Este efecto desaparece después de la interrupción del tratamiento con silodosina.
REACCIONES ADVERSAS
La seguridad de silodosina se ha evaluado en cuatro ensayos clínicos de fase II-III doble ciego controlados (con 931 pacientes tratados con silodosina 8 mg una vez al día y 733 pacientes tratados con placebo) y en dos ensayos de fase de extensión a largo plazo en régimen abierto. En total, 1.581 pacientes han recibido silodosina en dosis de 8 mg una vez al día, incluidos 961 pacientes expuestos durante al menos 6 meses y 384 pacientes expuestos durante 1 año. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con la silodosina en los ensayos clínicos controlados con placebo y durante su uso a largo plazo fueron alteraciones en la eyaculación tales como eyaculación retrógrada y aneyaculación (volumen de eyaculación reducido o ausente), con una frecuencia del 23%. Esto puede afectar temporalmente a la fertilidad masculina. Es reversible al cabo de pocos días tras la interrupción del tratamiento. Hipotensión ortostática: La incidencia de hipotensión ortostática en los ensayos clínicos controlados con placebo fue del 1,2% con la silodosina y del 1,0% con placebo. La hipotensión ortostática puede llevar ocasionalmente al síncope. Síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS): Se han notificado casos de IFIS durante la cirugía de cataratas. NOTIFICACIÓN DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
CONSERVACIÓN
Almacenar a temperatura ambiente controlada (15°C a 30°C). Mantener fuera del alcance de los niños. Proteger de la luz y la humedad.
PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN
Vía oral. La cápsula debe tomarse acompañada de alimentos, preferiblemente a la misma hora cada día. La cápsula no debe romperse ni masticarse, sino tragarse entera, preferiblemente con un vaso de agua. Se puede administrar silodosina en una cuchara de puré de manzana, al abrir la capsula y rociar el polvo en el interior. El puré de manzana se puede tragar inmediatamente sin masticar y asegurar la completa deglución del polvo. Posteriormente pasar con un vaso de agua fría. El puré de manzana no debe estar caliente y debe ser lo suficientemente suave para ser tragado sin masticar. La mezcla del polvo/puré de manzana se debe utilizar inmediatamente y no se debe almacenar para uso futuro. No se recomienda subdividir el contenido de la capsula de Silotrif.
SOBREDOSIFICACIÓN
La silodosina se evaluó en dosis de hasta 48 mg/día en individuos sanos de sexo masculino. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión postural. Si la ingestión es reciente, puede plantearse la inducción del vómito o la realización de un lavado gástrico. Si la sobredosis de silodosina lleva a hipotensión, es preciso proporcionar apoyo cardiovascular. Es improbable que la diálisis aporte beneficios significativos, dado que la silodosina presenta un alto grado de unión a proteínas (96,6%).